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mercredi 1 octobre 2014

Du nouveau sur l’effet diabétogène des statines

Aude Lecrubier
Auteurs et déclarations29 septembre 2014

Londres, Royaume-Uni -- Plusieurs études ont montré que les statines augmentent légèrement le risque de développer un diabète de type 2. Le rapport bénéfice/risque des statines en prévention cardiovasculaire reste, cependant, positif même chez les patients diabétiques.
Dans une nouvelle publication du Lancet, des chercheurs londoniens confirment l’association entre statines et diabète 2 à partir de la réactualisation d’une méta-analyse de 20 essais cliniques et apportent des éléments de compréhension sur les mécanismes sous-jacents grâce à une analyse génétique [1].
« Le risque accru de diabète de type 2 associé à la prise de statines est au moins en partie expliqué par l’inhibition de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA réductase ou HMGCR) », indiquent les auteurs, Daniel Swerdlow et coll. (University college London, Londres, Royaume-Uni).
Confirmation d’un faible sur-risque de diabète de type 2 avec les statines
Dans la méta-analyse des essais randomisés (n= 129 170), après un suivi moyen de 4,2 ans, les statines augmentaient le risque de survenue d’un diabète 2 de 12% (IC 95% : 1,06 à 1,18 dans l’ensemble des essais).
En outre, elles diminuaient le LDL cholestérol de 0,92 mmol/l (IC 95 % : 0,18 à 1,67) à un an de suivi et augmentait le poids de 0,24 kg (IC 95% : 0,1 à 0,38) dans l’ensemble des essais.
Effet hyperglycémiant et mécanismes hypocholestérolémiants : une même voie ?
Pour savoir si l’effet hyperglycémiant des statines est, comme l’effet hypocholestérolémiant, médié par l’HMG-CoA réductase, les auteurs ont étudié l’association entre cet effet hyperglycémiant et deux variants du gène codant l’enzyme. Si l’effet hypoglycémiant est bien porté par la HMG-CoA réductase, on attend un effet différent selon le génotype des patients. Si au contraire, l’effet hyperglycémiant des statines est à ranger parmi leurs effets pléïotropes, il ne devrait pas varier en fonction du génotype des patients.
Les deux variants examinés (rs17238484 et rs12916) correspondent à des variations de séquence portant sur un seul nucléotique (SNP : single nucleotid polymorphism). Ces SNP ont été sélectionnés pour avoir été associés dans plusieurs études aux taux de LDL. Ils peuvent donc servir de marqueur de l’activité de la HMG-CoA réductase.
 
Un nouveau type de statines ciblant plus spécifiquement la HMGCoA-réductase ne réduirait probablement pas le sur-risque de diabète de type 2 --Dr Timothy M Frayling
 
Les éventuelles variations de l’effet hyperglycémiant des statines en fonction du génotype, ont été recherchées dans 43 études génétiques (n=223 463).
Il apparait que chaque allèle rs17238484 additionnel (porteurs hétérozygotes par rapport aux non porteurs, et porteurs homozygotes par rapport aux hétérozygotes) est associé à une augmentation moyenne du taux d’insuline plasmatique de 1,62% et de la glycémie de 0,23%, ainsi que du poids (+0,3 kg) et du tour de taille de (+0,32 cm).
Un allèle rs17238484 supplémentaire est également associé à une baisse faible du LDL circulant (0,06 mmol/L), ainsi qu’à un risque légèrement accru de diabète de type 2 (RR par allèle : 1,02 ; IC 95% : 1 à 1,05).
Le SNP rs12916 était associé à des effets similaires sur le cholestérol LDL, le poids et le tour de taille, ainsi qu’à un risque relatif par allèle de DT2 de 1,06 (IC 95% : 1 ,03 à 1,09).
La cible thérapeutique est la source du problème
« L'effet diabétogène des statines opère probablement par le même mécanisme que l’effet hypolémiant. Cela signifie qu’un nouveau type de statines ciblant plus spécifiquement la HMGCoA-réductase ne réduirait probablement pas le sur-risque de diabète de type 2 », commente le Dr Timothy M Frayling(Université de Exeter, Exeter, Royaume-Uni) dans un éditorial accompagnant l’article [2].
L’éditorialiste souligne toutefois que les variants du gène de la HMG-CoA réductase sont relativement peu fréquents, et qu’il faudrait plus de cas et contrôles pour réellement confirmer ces données.
Il ajoute par ailleurs qu’il n’est pas certain que les variants étudiés agissent directement et uniquement sur le gène de la HMG-CoA réductase, bien qu’il ait été montré qu’ils altéraient l’épissage du transcrit primaire en ARN messager.
En conclusion, il note que ce travail apporte de nouveaux éléments concernant l’effet diabétogène des statines mais qu’il reste très clair « que les bénéfices des statines dépassent largement les risques qui leur sont attribués ».
Les liens des auteurs sont listés dans la publication.

Le Dr Frayling a été consultant pour Boehringer Ingelheim.

REFERENCES :
1. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB et coll. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. The Lancet, Early Online Publication, 24 Septembre 2014
2. Frayling TM. Statins and type 2 diabetes: genetic studies on target. The Lancet, Early Online Publication, 24 Septembre 2014